Cedera iskemik/reperfusi merupakan penyebab utama cedera ginjal akut (acute kidney injury/AKI) akibat ketidakseimbangan suplai dan kebutuhan oksigen dan distribusi nutrisi serta gangguan produk sisa oleh ginjal baik secara lokal maupun umum. Cedera epitel tubulus lebih lanjut dapat menyebabkan kematian sel secara apoptosis maupun nekrosis.
Iskemia pada gagal ginjal akut dibagi menjadi 4 fase: Pertama, Initiation Phase terjadi ketika penurunan renal blood flow menghasilkan deplesi ATP. Terjadi cedera pada sel epitel tubulus, perubahan struktur dan fungsi sementara ataupun permanen dengan terganggunya f-actin sel. Kedua, maintenence phase, terjadi perbaikan, migrasi, apoptosis, dan proliferasi sel. Proses perbaikan ini secara lambat meningkatkan fungsi sel dan organ. Selanjutnya, recovery phase, fase diferensiasi sel berlanjut yang mengakibatkan polaritas sel dikembangkan dan fungsi normal sel dan organ kembali. Fase terakhir extension phase ditandai oleh hipoksia berkelanjutan dan respon inflamasi yang disebabkan oleh kerusakan sel endotel vaskular. Selama fase ini sel terus mengalami cedera dan kematian baik secara nekrosis maupun apoptosis. Cedera berlanjut akan memproduksi dan melepaskan sitokin dan kemokin yang meningkatkan kaskade inflamasi.
Mikrosirkulasi sel otot polos dan sel endotel berperan penting dalam patofisiologi AKI , yaitu terjadinya perubahan renal blood flow (RBF), berkurangnya aliran darah ke outer medulla akibat pengurangan perfusi ginjal pada model hewan coba AKI dan juga pada cedera iskemia ginjal pada manusia. Daerah outer medulla (cortico-medullary junction) merupakan daerah dengan risiko rusak lebih besar oleh karena I/R pada ginjal. Aliran darah di daerah ini hanya akan menjadi 20% dibanding normal. Segmen S3 tubulus proksimal merupakan daerah tubulus paling rentan terhadap I/R. Cidera iskemia akan meningkatkan angiostatin yang dikenal sebagai faktor antiangiogenik yang menginduksi apoptosis sel endotel. Terjadi peningkatan ekspresi endotelial terhadap berbagai molekul adhesi yang meningkatkan interaksi sel endotel-leukosit, termasuk ICAM-1, P-selectin, dan E-selectin. Abnormalitas ini berkombinasi dengan kaskade koagulasi seprti perubahan tissue-type plasminogen activator inhibitor-1 pada ginjal sehingga meningkatkan deposit fibrin yang menjadi karakteristik mikrovaskular ginjal setelah cedera iskemia.
Pada kondisi cedera parah, sel mati dan sel yang masih hidup akan mengalami deskuamasi dan meninggalkan membran basal yang merupakan barrier antara filtrat dan interstisium peritubular. Hal ini menyebabkan kebocoran filtrat glomerulus, sehingga sel dan debris yang terlepas dari membran basal akan membentuk cast yang menyebabkan obstruksi tubulus dan meningkatkan tekanan intratubular. Adanya cast di urin menjadi hallmark dari AKI. Sel-sel epitel yang mati juga menyebabkan menumpuknya debris jaringan pada lumen tubulus dan terbentuk cast (intraluminal cast). Sel epitel yang cedera mengalami transdiferensiasi atau transisi menjadi berbentuk mesenkimal (pipih) sehingga terbentuk pemipihan (effacement) sel epitel dan dilatasi tubulus. Brush border juga akan hilang karena apoptosis dan cedera tubulus. Tidak semua sel tubulus mengalami apoptosis/nekrosis, beberapa sel tubulus tetap bertahan hidup. Sel-sel yang bertahan hidup ini tetap mempunyai kemampuan regenerasi dan menyusun kembali sel-sel tubulus.
Inflamasi atau peradangan memegang peran penting dalam cedera I/R. Inflamasi steril merupakan ciri utama cedera I/R. Aktivasi jalur Toll-like Receptor (TLR 2-4) telah diketahui memacu jalur inflamasi dengan mengaktikan NFκB (faktor transkripsi) yang memacu mediator-mediator inflamasi seperti ICAM-1, MCP-1 dan VCAM. Cedera endotel menambah parah inflamasi dengan meningkatnya permeabilitas pembuluh darah mikro, sehingga semakin banyaknya infiltrasi makrofag di jaringan interstisial. Makrofag memegang peran penting dalam mekanisme selanjutnya. Aktivasi makrofag dapat memacu fibrosis sehingga efek kronis dari I/R adalah fibrosis. Aktivasi fibroblas dengan peningkatan proliferasi di jaringan interstisial mulai terlihat pada hari ke-7, disamping proses regenerasi epitel.
Ginjal merupakan organ yang dapat mengalami perbaikan kembali secara sempurna akibat iskemia atau toksik yang menyebabkan kematian sel. Proses perbaikan yang terjadi pada cedera I/R yaitu proses perbaikan normal dan maladaptif. Pada proses perbaikan normal, sel yang masih hidup akan bermigrasi sepanjang membran basal, berproliferasi dan berdiferensiasi sehingga kembalinya polaritas epitel. Proses perbaikan abnormal menyebabkan progresivitas menjadi gagal ginjal kronis setelah terjadinya cedera iskemia. Faktor yang berperan di antaranya yaitu hipoksia kronis akibat hilangnya pembuluh darah peritubular mikro, deposit matriks ekstraseluler yang berlebihan serta gangguan komponen imun seperti aktivasi kronik makrofag.
Hipoksia kronis pada tubulointerstitial menjadi jalur akhir terjadinya End Stage Renal Disease. Pada gagal ginjal kronis, hipoksia terjadi di tubulointerstitial yang disebabkan oleh terjadinya glomerulosklerosis, distorsi dan hilangnya kapiler peritubular akibat fibrosis, dan deposisi matriks ekstraseluler akibat fibrogenesis yang memperlebar jarak antara kapiler dan tubulus sehingga mengganggu efisiensi difusi oksigen. Beberapa patofisiologi pasca iskemia yang memacu hipoksia juga terjadi seperti no-reflow phenomenon yaitu vasokonstriksi pembuluh darah yang menyebabkan semakin sedikitnya pasokan darah ke ginjal. Remodeling vaskular dengan menyempitnya lumen, hipertrofi otot polos vaskular dan kongesti vena menambah kurangnya aliran darah ginjal. Bertambahnya vasokonstriktor seperti Endothelin-1 (ET-1) dan berkurangnya vasodilator dengan disfungsi endotel (kurangnya ekspresi Endothelial Nitric Oxide Synthase) juga menyebabkan no-reflow phenomenon. Setelah reperfusi tetap terdapat daerah-daerah kecil yang mengalami hipoksia kronis yang akan berlanjut cederanya.
